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12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート

索引 12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート

12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート(12-O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate: TPA)はトウダイグサ科の植物由来のジテルペンで、ホルボールのジエステルにあたる。ホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート(Phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)とも呼ばれる。TPAは強力な発がんプロモーターであり、プロテインキナーゼC (PKC) の下流のシグナル伝達経路を活性化させるための試薬としてよく用いられている。 強力な発がんプロモーション活性を持つハズ油(クロトン油)の主要活性成分として、1967年にHeckerによって、1969年にVan Duurenによってそれぞれ独立に分離された。この成分をHeckerは12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) と命名し、Van Duurenはphorbol-myristate-acetate (PMA) と呼んだため、両者の名称が現在まで共に使用されている。 TPAは、生理的条件下でPKCを活性化するジアシルグリセロールと、共通のファーマコフォアを有している。ジアシルグリセロールは細胞内では、すぐにジアシルグリセロールキナーゼによるリン酸化などの代謝を受け不活性化するが、TPAは代謝を受けにくく細胞内に長く留まりPKCを活性化する。 ROS生物学において、マウスマクロファージにおいてTPAによって誘導されるがイオノマイシンには誘導されない主要な活性酸素種としてスーパーオキシドが同定されている。したがって、TPAは内因性スーパーオキシド産生の誘導剤として一般的に用いられてきた。 TPAはまた、イオノマイシンと共に、T細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生を刺激するために一般的に使用されており、これらのサイトカインの細胞内染色のためのプロトコルにおいて用いられている。 TPAは細胞遺伝学的検査においてB細胞特異的としてがん診断において使用されている。TPAは慢性骨髄性白血病といったB細胞がんの細胞遺伝学的診断でB細胞の分裂を刺激するために使用される。 TPAはまた、血液がんの治療薬として研究されており、2015年12月、Rich Pharmaceuticals社がアメリカ食品医薬品局(FDA)から急性骨髄性白血病(AML)/骨髄異形成症候群(MDS)に対する第1相ならびに第2相臨床試験について認可された。.

27 関係: 代謝マクロファージハズ油トウダイグサ科ブリオスタチンプロストラチンテルペノイドファーマコフォアホルボールホルボール 12,13-ジブチラートホルボールエステルアメリカ食品医薬品局イオノマイシンシグナル伝達ジアシルグリセロール紅斑発がんプロモーション発癌性遺伝学血液学骨髄異形成症候群超酸化物植物注射活性酸素慢性骨髄性白血病急性骨髄性白血病

代謝

代謝(たいしゃ、metabolism)とは、生命の維持のために有機体が行う、外界から取り入れた無機物や有機化合物を素材として行う一連の合成や化学反応のことであり、新陳代謝の略称である生化学辞典第2版、p.776-777 【代謝】。これらの経路によって有機体はその成長と生殖を可能にし、その体系を維持している。代謝は大きく異化 (catabolism) と同化 (anabolism) の2つに区分される。異化は物質を分解することによってエネルギーを得る過程であり、例えば細胞呼吸がある。同化はエネルギーを使って物質を合成する過程であり、例えばタンパク質・核酸・多糖・脂質の合成がある。 代謝の化学反応は代謝経路によって体系づけられ、1つの化学物質は他の化学物質から酵素によって変換される。酵素は触媒として、熱力学的に不利な反応を有利に進めるため極めて重要な存在である。また、酵素は、細胞の環境もしくは他の細胞からの信号(シグナル伝達)の変化に反応することにより代謝経路の調節も行う。 有機体の代謝はその物質の栄養価の高さがどれだけか、また、毒性の高さがどれだけかを決定する。例えば、いくつかの原核生物は硫化水素を使って栄養を得ているが、この気体は動物にとっては毒であることが知られている。また、代謝速度はその有機体がどれだけの食物を必要としているかに影響を与える。.

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マクロファージ

マクロファージ(Macrophage, MΦ)は白血球の1種。生体内をアメーバ様運動する遊走性の食細胞で、死んだ細胞やその破片、体内に生じた変性物質や侵入した細菌などの異物を捕食して消化し、清掃屋の役割を果たす。とくに、外傷や炎症の際に活発である。また抗原提示細胞でもある。免疫系の一部を担い、免疫機能の中心的役割を担っている。 名称は、ミクロファージ(小食細胞)に対する対語(マクロ⇔ミクロ)として命名されたが、ミクロファージは後に様々な機能を持つリンパ球などとして再分類されたため、こちらのみその名称として残った。大食細胞、大食胞、組織球ともいう。 貪食細胞は、狭義にはマクロファージを意味するが、広義には食細胞を意味する。.

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ハズ油

ハズ油(ハズゆ、巴豆油、croton oil、Crotonis Oleum)は、トウダイグサ目トウダイグサ科ハズ属の樹木であるハズ(学名: Croton tiglium)の種子から調製される油脂である。ハズはインドおよびマレー諸島において自生あるいは栽培されている。少量を内用すると下痢を引き起こす。外用では炎症および腫れを引き起こす。伝統中国医学では、一部のの成分として使用されている。 ハズ油には有機化合物ホルボールエステル類が含まれており、発がん促進作用を示す。 その痛烈な剥離作用のため、今日ハズ油はケミカル・ピール(化学薬品を使った皮膚の剥離)による若返りのために用いられている。フェノール溶液と併せて使用される。 ハズ油は非常に刺激性が強く痛みを伴うため、実験動物に対して痛みや鎮痛、抗炎症薬、免疫学の研究のために使用されている。 第二次世界大戦中、アメリカ海軍は少量のハズ油を魚雷の燃料であるに添加していた。これは、水兵がこのアルコール燃料を飲用するのを防止するためであった。アルコールはハズ油よりも低温で気化するため、水兵らは簡単な蒸留器を考案しアルコールとハズ油を分離していた。.

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トウダイグサ科

トウダイグサ科(トウダイグサか、Euphorbiaceae)は双子葉植物の科で約300属7500種以上を含む大きな科である。特にトウダイグサ(ユーフォルビア)属 Euphorbia が多く1500種ほどある。 現行のAPG植物分類体系では、新設されたキントラノオ目に属する。 かつてはユズリハ科やツゲ科など多くの種が含められていたが、これらは後に別の科に分けられた。近年では、ラフレシア(巨大な花で有名な寄生植物)がトウダイグサ科の系統に含まれるとする説も提唱されている。.

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ブリオスタチン

ブリオスタチン類 (bryostatins) は、フサコケムシ Bugula neritina (外肛動物の一種)から単離されるマクロラクトン化合物(マクロライド)である。主要な成分であるブリオスタチン1に関する研究は、Pettitらのグループにより1968年から始まり、1982年にX線結晶構造解析によって構造決定された。以後、ブリオスタチン1からブリオスタチン20までを含め、20種類以上の類縁体がフサコケムシから単離、同定されている総説: 総説: 。 ブリオスタチン類はフサコケムシ自身が生産しているのではなく、フサコケムシの共生微生物がフサコケムシ幼生のための防御物質として生産している。ブリオスタチンは細胞毒性を示すことから、抗がん剤としての臨床試験が行われている。また、アルツハイマー病治療薬としての臨床試験も行われている。 ブリオスタチン1は、発がんプロモーターである12-''O''-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート (TPA) と同様にプロテインキナーゼCの強力な活性化剤であるが、TPAのアンタゴニストとしての作用(抗発がんプロモーション作用等)を示す。.

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プロストラチン

プロストラチン (prostratin, 12-deoxyphorbol 13-acetate) はサモアのママラ(Homalanthus nutans、トウダイグサ科)の木に含まれているプロテインキナーゼC活性化剤である。プロストラチンは1976年に、オーストラリアのピメレア属(ジンチョウゲ科)植物 Pimelea prostrata から新規ホルボール類縁体として初めて単離された。後に、民族植物学者のポール・アラン・コックスとアメリカ国立癌研究所 (NCI) の研究チームが行った、サモア人ヒーラーの伝統的な知識に関する研究で、プロストラチンの抗ウイルス活性が発見された。サモア人ヒーラーは肝炎の治療にママラの木を用いていた。ホルボールエステル類縁体はCD4+T細胞(ヘルパーT細胞)に潜伏しているヒト免疫不全ウイルス (HIV) を活性化させ、健康な細胞へのウイルスの感染を阻害する。プロストラチンは発がんプロモーション活性を示さないことから、HIV感染に対する治療に有用である可能性が示された。.

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テルペノイド

テルペノイド(Terpenoid)とは五炭素化合物であるイソプレンユニットを構成単位とする一群の天然物化合物の総称である。狭義にはテルペノイドはテルペン炭化水素の含酸素誘導体(アルデヒド・カルボン酸誘導体)を指すのでテルペン炭化水素を含んでテルペン類とも称される。テルペノイドの生化学的(代謝的)起源は生物種に普遍的に見られるメバロン酸代謝経路から続くイソプレノイド生合成経路であるため、テルペノイドは広義にはイソプレノイドでもある。そしてテルペノイドやテルペンの多くは環構造を持ち複環構造も珍しくない。あるいはその基本構造であるテルペン炭化水素はイソプレノイドが環化しただけではなく、メチル基が転移した物や場合によってはメチル基が欠落したものも含まれる。そのような多様なテルペン炭化水素がさらに異なる官能基に誘導体化されたテルペノイドの多様性は非常に大きい。 一方、代表的なイソプレノイドは鎖状構造や連続する炭素二重結合に特徴がある。前述のテルペノイドと同様にイソプレノイドと生化学的起源を同一にする環式天然物の一群として、カロテノイドや動物のステロイドとステロールが知られている。そしてこれらのイソプレノイドに起源を持つ天然物は広義のイソプレノイドとされこれらの脂質・天然樹脂はすべての生物種に存在する最も大きな天然産物のグループでもある。 イソプレノイドの分子生物学的な機能として疎水性分子を細胞膜へ接着させるなどのためにタンパク質に付加して機能を現わす。これはイソプレニル化として知られる。 植物性テルペノイドはその特徴的な芳香のために広く用いられている。植物性テルペノイドには抗菌性や抗腫瘍性があり薬草治療によく用いられ、他の薬理作用の研究もなされている。テルペノイドはユーカリの芳香、シナモンやクローブ、ショウガの風味、また花の黄色の発色に寄与している。よく知られているものにシトラール、メントール、ショウノウ、サルビア・ディビノラムに含まれるサルビノリンA、アサに見られるカンナビノイドがある。 テルペノイド生合成系の酸化酵素の多くはシトクロムP450であり、テルペノイド自身は同酵素の基質でもある。.

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ファーマコフォア

ファーマコフォアモデルの一例。 isbn.

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ホルボール

ホルボール (Phorbol) は植物由来の天然有機化合物。Tiglianeタイプのジテルペンの一種である。1934年にハズ油の加水分解物から単離され、1967年に構造決定された。ほとんどの極性有機溶媒および水によく溶解する。ハズ油の原料であるハズを含むトウダイグサ科の植物に含まれている。 化合物名はトウダイグサ科の学名「Euphorbiaceae」とアルコールを示す接尾辞「-ol」から。トウダイグサ属植物の学名「Euphorbia」は、古代のギリシャ人医師エウポルボス (Εὔφορβος, Euphorbos) に由来する。 ホルボールのエステル誘導体は重要な生理活性を示す。ホルボールエステルの最も特筆すべき生理活性は発がんプロモーション活性である。ホルボールエステルはジアシルグリセロールのミミックとして働き、プロテインキナーゼCなど様々なタンパク質を活性化する。ホルボールエステルの中でも、特に12-''O''-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート (TPA) は、発がんモデルなどの様々な研究において、試薬として用いられている。TPAはホルボール-12-ミリスタート-13-アセタート (PMA) とも呼ばれる。 12-デオキシ-13-アセタート体であるプロストラチンは、抗HIV薬候補として注目されている。 1989年、スタンフォード大学のポール・ウェンダーらのグループによる全合成が報告されている。.

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ホルボール 12,13-ジブチラート

ホルボール 12,13ジブチラート(phorbol 12,13-dibutyrate、PDBu)はハズ油の成分のホルボールエステルの一種。プロテインキナーゼCの活性化剤としては、12-''O''-テトラデカノイルホルボール 13-アセタートと比較して弱い発がん促進物質である。 PDBuは水やその他の有機溶媒に対する溶解性から化学試薬として広く使用されている。.

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ホルボールエステル

ホルボールエステル(Phorbol ester)類は、有機化合物の一群であり、様々な植物、特にトウダイグサ科およびジンチョウゲ科植物で見られる。化学的には、四環式ジテルペノイドであるホルボールのエステル誘導体である。.

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アメリカ食品医薬品局

アメリカ食品医薬品局(アメリカしょくひんいやくひんきょく、Food and Drug Administration; FDA)は、アメリカ合衆国保健福祉省(Department of Health and Human Services, HHS)配下の政府機関。連邦食品・医薬品・化粧品法を根拠とし、医療品規制、食の安全を責務とする。 FDAは食品や医薬品、さらに化粧品、医療機器、動物薬、たばこ、玩具など、消費者が通常の生活を行うに当たって接する機会のある製品について、その許可や違反品の取締りなどの行政を専門的に行う。 食品については、所轄行政官庁が厚生労働省以外にも複数の官庁(農林水産省、経済産業省など)に渡る日本と異なり、FDAで一元的に管理しているとされる。しかし、食肉や鶏卵の衛生管理は農務省が所管しているなど、日本では厚生労働省が行っている業務の一部は他の官庁が実施している。日本の食品行政について、マスメディアで識者が指摘することの多い、日本の複数官庁にまたがる縦割り行政の問題を論ずる際の一つの比較例として、このFDAが良く引き合いに出されるが、この指摘は必ずしも正しくない。 2016年現在、FDAでは天然の大麻や、その成分を含む製品を承認していない。理由として、安全性及び有効性が確認されたことがないからとしている。.

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イオノマイシン

イオノマイシン (ionomycin) は、Streptomyces conglobatusが生産するイオノフォアである。研究で、細胞間のカルシウムイオン濃度を上げ、また生体膜を通過するカルシウムイオンを理解するために用いられる。さらに、通常は12-''O''-テトラデカノイルホルボール 13-アセタートとともに、細胞間でのサイトカイン、インターフェロン、パーフォリン、インターロイキン-2、インターロイキン-4の生産を促進する。これらのサイトカイン類は、炎症応答に重要である。 イオノマイシンは、遊離酸かカルシウム塩として市販される。.

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シグナル伝達

本項においては、生体内におけるシグナル伝達(シグナルでんたつ; signal transduction)機構について記述する。 いかなる生命も周囲の環境に適応しなければならず、それは体内環境においても、個々の細胞においてすらも同様である。そしてその際には、何らかの形で情報を伝達しなければならない。この情報伝達機構をシグナル伝達機構と称し、通常、様々なシグナル分子によって担われる。それらへの応答として、細胞の運命や行動は決定される。.

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ジアシルグリセロール

1-パルミトイル-2-オレイル-グリセロールの構造 ジアシルグリセロール(diacylglycerol、DG、DAG)とは、グリセリンに2つの脂肪酸がエステル結合を介して結合した分子である。略称してDGまたはDAGと表し、別名をジグリセリドともいう。右の図は1-パルミトイル-2-オレイル-グリセロールであるが、ジアシルグリセロールにはC1位とC2位の脂肪酸の選び方によって多くの種類がある。.

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紅斑

紅斑()とは毛細血管拡張などが原因で皮膚表面に発赤を伴った状態をいう。同部を圧迫すると消失する。皮膚温度の上昇はないが、より深部の動脈の拡張の合併があれば皮膚温は上昇する。.

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発がんプロモーション

多段階発がん説において、発がんプロモーション(はつがんプロモーション、tumor promotion)または発がん促進は、様々な因子がを受けた単一の細胞の子孫の生存および増殖、すなわちアポトーシスに抵抗しクローン性増殖を遂げるための発がん過程の一つである。この過程はへの一歩である。 腫瘍細胞が生存するためには、p53やBRCA1、BRCA2、RB1、fas受容体といったがん抑制遺伝子の発現を低下させなければならない。がん抑制遺伝子は、DNA損傷や倍数化、無制御の細胞成長が起こった際にがん細胞においてアポトーシス経路を始動させる。 同時に、腫瘍細胞は、RasやMAPKK、VEGF、Aktといった下流の成長因子や細胞生存シグナルの活性化を促進あるいは引き起こすがん遺伝子の発現上昇を必要とする。.

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発癌性

性(発がん性、はつがんせい)は、正常な細胞を癌(悪性腫瘍)に変化させる性質。発癌性物質(発がん性物質、はつがんせいぶっしつ)とは、発癌性を示す化学物質のことである。いずれについても本稿で扱う。 癌は、癌抑制遺伝子の変異の蓄積や、環境因子などの複合的な要因によって発生すると考えられている。したがって、たとえば「水疱瘡はVZウイルス (Varicella-zoster virus) の感染で起こる」といった原因と結果を単純に結び付けることは、癌の場合においては困難である。ある物質の発癌性の評価については、種々の因子を比較して癌になる危険率(リスク)の違いを示せるだけである。.

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遺伝学

遺伝学(いでんがく、)は、生物の遺伝現象を研究する生物学の一分野である。遺伝とは世代を超えて形質が伝わっていくことであるが、遺伝子が生物の設計図的なものであることが判明し、現在では生物学のあらゆる分野に深く関わるものとなっている。.

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血液学

血液学(けつえきがく、)とは、人体の血液細胞(白血球・赤血球・血小板)を対象とする内科学の一分野である。.

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骨髄異形成症候群

形成症候群(こつずいいけいせいしょうこうぐん、myelodysplastic syndromes、略称: MDS)とは骨髄機能の異常によって前白血病状態となり、造血障害を起こす症候群である。.

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超酸化物

超酸化物(ちょうさんかぶつ、superoxide)とは、スーパーオキシドアニオン(化学式: )を含む化学物質の総称である。自然界では酸素分子()の一電子還元により広範囲に生成している点が重要であり、1つの不対電子を持つ。スーパーオキシドアニオンは、二酸素と同様にフリーラジカルであり、常磁性を有する。一般に活性酸素と呼ばれる化学種の一種である。 ルイス式で表したスーパーオキシドアニオン。それぞれの酸素原子に存在する、6つの外殻電子を黒点で表している。周りにある電子対は2つの酸素原子に共有され、左上には不対電子があり、(イオン化の時に)付加した電子による負電荷は赤点で表す。.

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植物

植物(しょくぶつ、plantae)とは、生物区分のひとつ。以下に見るように多義的である。.

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注射

注射を受ける児童 注射(ちゅうしゃ)とは、注射針を用いて直接体内に薬剤を注入する投与法。効果の発現が早く安定しているのが特徴である。注射に使う器具を注射器という。.

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活性酸素

活性酸素(かっせいさんそ、Reactive Oxygen Species、ROS)は、大気中に含まれる酸素分子がより反応性の高い化合物に変化したものの総称である吉川敏一,河野雅弘,野原一子『活性酸素・フリーラジカルのすべて』(丸善 2000年)p.13。一般的にスーパーオキシドアニオンラジカル(通称スーパーオキシド)、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素の4種類とされる。活性酸素は、酸素分子が不対電子を捕獲することによってスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、という順に生成する。スーパーオキシドは酸素分子から生成される最初の還元体であり、他の活性酸素の前駆体であり、生体にとって重要な役割を持つ一酸化窒素と反応してその作用を消滅させる。活性酸素の中でもヒドロキシルラジカルはきわめて反応性が高いラジカルであり、活性酸素による多くの生体損傷はヒドロキシルラジカルによるものとされている吉川 1997 p.10。過酸化水素の反応性はそれほど高くなく、生体温度では安定しているが金属イオンや光により容易に分解してヒドロキシルラジカルを生成する吉川 1997 p.9。活性酸素は1 日に細胞あたり約10 億個発生し、これに対して生体の活性酸素消去能力(抗酸化機能)が働くものの活性酸素は細胞内のDNAを損傷し,平常の生活でもDNA 損傷の数は細胞あたり一日数万から数10 万個になるがこのDNA 損傷はすぐに修復される(DNA修復)。.

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慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病(まんせいこつずいせいはっけつびょう Chronic myelogenous leukemia,CML)とは、造血幹細胞の遺伝子が後天的に変異して、造血細胞が分化・成熟能を保ったまま自律的な増殖をし、血液において白血球や時に血小板が増加する血液腫瘍である。.

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急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病(きゅうせいこつずいせいはっけつびょう、acute myelogenous leukemia; AML)は白血病の一種で、骨髄系の造血細胞が腫瘍化し、分化・成熟能を失う疾患である。.

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