2型糖尿病とインクレチン

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2型糖尿病とインクレチンの違い

2型糖尿病 vs. インクレチン

2型糖尿病（にがたとうにょうびょう)は高血糖症、インスリン抵抗性、相対的インスリン不足が特徴の長期的代謝異常である. 。一般的症状は多渇症(異常な喉の渇き)、多尿症、原因不明の体重減少である。その他の症状には多食症（空腹感の増加）、疲労感、傷が治らないまたは治りにくいことが含まれる. 。ほとんどの症状は少しずつ現れる. 。長期の高血糖症による合併症には、心疾患、ストローク、糖尿病網膜症 があり、結果的に失明、腎不全、手足の血流の悪化による手足の切断などがある. 。非ケトン性高浸透性昏睡状態が突然発症することがあるが糖尿病性ケトアシドーシスは稀である。. インクレチン は、以下に述べるような消化管ホルモンの総称である。 食後には血糖を低下させるホルモンのインスリンが膵臓から分泌されるが、糖を経口投与すると経静脈投与時よりも大きなインスリン作用が現れることが明らかになり、このことがインクレチンの概念の元となっている。その刺激は主に門脈血のブドウ糖であるとされてきたが、消化管由来因子にも分泌刺激を行う能力があるものとされてきた。 「インクレチン」と総称されているホルモンとして、GLP-1やGIPがある。 GLP-1とGIPとはいずれも血糖値依存的に膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進する。しかし、2型糖尿病においてはGIPによるインスリン分泌促進作用は障害されているとの報告がある。。また、GLP-1は膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し、血糖低下に働くが、本作用がGLP-1によるα細胞への直接的な作用なのかどうかは議論が分かれている。さらに、GLP-1は胃の内容物排出速度を遅らせ、満腹感を助長することで食欲を抑制したり、食後の急峻な血糖上昇を抑制したりする作用がある。一方GIPは脂肪細胞にそのGIP受容体が存在し、脂肪細胞への糖の取り込みを促進することで肥満を助長させる。 GLP-1(7-37)とGIPはNH2末端から2位のアラニンが共通しており、DPP-IV（CD26とその可溶性分子）により、GLP-1(7-37)はヒスチジルアラニンと残りのペプチドに、GIPはチロシルアラニンと残りのペプチドに、分解され、それぞれの受容体との親和性が低下する。それらの血中半減期は2分から5分程度とされている。前述のとおり2型糖尿病の治療薬としてはGLP-1がその候補としてターゲティングされ、開発研究が進められた。ひとつの方向性は分解酵素であるDPP-IVを阻害することで血中濃度を保つもの、もう1つの方向性は血中で分解されにくいGLP-1様の化合物を創薬することであった。DPP-IV阻害薬としてはシタグリプチン（sitagliptin）などが開発された。DPP-IV阻害薬はGLP-1とGIP両者の血中半減期を延長させ、両ホルモンに基づく作用が発現する。CD26欠損マウスやDPP-IV欠損ラットでは耐糖能が改善しているという報告がある。GLP-1とGIPの両方の受容体を欠損させたマウス (DIRKO) では、経口血糖負荷試験で耐糖能の低下がみられるが、腹腔内に注射した糖負荷試験では差がみられないという。 血中で分解されにくいGLP-1様の化合物、すなわちGLP-1受容体作動薬としては、アメリカ毒トカゲの唾液の分泌物から血糖降下作用を持つホルモンを発見し（エキセンジン‐4と呼ぶ）、これを人工合成により最初のGLP-1受容体作動薬が開発された。1日2回の皮下注射であるが、DPP-IV阻害薬に比べて高い血糖降下作用と、体重減少効果を有し、欧米では既に市販されている。また、ヒト型のアナログ製剤として、リラグルチドが後に開発された。.

ランゲルハンス島

ランゲルハンス島（ランゲルハンスとう、islets of Langerhans）は、膵臓の内部に島の形状で散在する内分泌を営む細胞群である。膵島（すいとう、Pancreatic islets、insulae pancreaticae）とも呼ばれる。ドイツの病理学者のパウル・ランゲルハンスによって発見された。.

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インスリン

インスリンの分子構造 インスリン（インシュリン、insulin）は、膵臓に存在するランゲルハンス島（膵島）のβ細胞から分泌されるペプチドホルモンの一種。名前はラテン語の insula （島）に由来する。21アミノ酸残基のA鎖と、30アミノ酸残基のB鎖が2つのジスルフィド結合を介してつながったもの。C-ペプチドは、インスリン生成の際、プロインスリンから切り放された部分を指す。 生理作用としては、主として血糖を抑制する作用を有する。インスリンは脂肪組織や骨格筋を中心に存在するグルコーストランスポーターの一種であるGLUT4に作用し、そこから血中のグルコースを取り込ませることによって血糖値を下げる重要な役割を持つ。また骨格筋におけるアミノ酸、カリウムの取り込み促進とタンパク質合成の促進、肝臓における糖新生の抑制、グリコーゲンの合成促進・分解抑制、脂肪組織における糖の取り込みと利用促進、脂肪の合成促進・分解抑制などの作用により血糖を抑制し、グリコーゲンや脂肪などの各種貯蔵物質の新生を促進する。腎尿細管におけるNa再吸収促進作用もある。炭水化物を摂取すると小腸でグルコースに分解され、大量のグルコースが体内に吸収される。体内でのグルコースは、エネルギー源として重要である反面、高濃度のグルコースはそのアルデヒド基の反応性の高さのため生体内のタンパク質と反応して糖化反応を起こし、生体に有害な作用（糖尿病性神経障害・糖尿病性網膜症・糖尿病性腎症の微小血管障害）をもたらすため、インスリンの分泌によりその濃度（血糖）が常に一定範囲に保たれている。 インスリンは血糖値の恒常性維持に重要なホルモンである。血糖値を低下させるため、糖尿病の治療にも用いられている。逆にインスリンの分泌は血糖値の上昇に依存する。 従前は「インシュリン」という表記が医学や生物学などの専門分野でも正式なものとして採用されていたが、2006年現在はこれらの専門分野においては「インスリン」という表記が用いられている。一般にはインスリンとインシュリンの両方の表記がともに頻用されている。.

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肥満

肥満（ひまん、obesity）とは、一般的に、正常な状態に比べて体重が多い状況、あるいは体脂肪が過剰に蓄積した状況を言う。体重や体脂肪の増加に伴った症状の有無は問わない。体質性のものと症候性のものに分類できるが、後者を特に肥満症と呼ぶこともある。対義語は、羸痩（るいそう）である。主にヒトを含めた哺乳類で使われることが多い。以下ではヒトにおける肥満について論じる。ヒト以外の肥満については、などを参照のこと。中年太り（ちゅうねんぶとり）は肥満の一種。.

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