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遺伝子サイレンシング

索引 遺伝子サイレンシング

遺伝子サイレンシング(英:gene silencing、遺伝子抑制、ジーンサイレンシング)とは一般に、クロマチンへの後天的な修飾により遺伝子を制御する、いわゆるエピジェネティクス的遺伝子制御のことを示す 。遺伝子サイレンシングという用語は通常、遺伝子組み換え以外の機序で遺伝子の「スイッチを切る」ことを記述するために用いられる。正常な環境下で発現する(スイッチが入る)遺伝子のスイッチが細胞内の何らかの機構により切られることを意味する。遺伝子サイレンシングは機構の違いにより、転写型遺伝子サイレンシングと転写後遺伝子サイレンシングに分類される。転写型遺伝子サイレンシングとは転写そのものが止められた状態であり、mRNA合成の停止により確認される。転写型遺伝子サイレンシングはヒストンの修飾、またはヘテロクロマチンの環境が作り変えられた結果生じると考えられている。一方、転写後遺伝子抑制とは、特定のmRNAが破壊されることによるものである。mRNAの破壊は転写による遺伝子生産物(タンパク質など)の形成を妨げる。転写後遺伝子抑制に共通する機構はRNAiである。どちらの方法とも内生遺伝子の制御に用いられる。遺伝子サイレンシングはまたゲノムの組織をトランスポゾンやウイルスから保護する。遺伝子サイレンシングはDNAを感染症から守るために細胞が太古から本来持っている免疫機構の一つなのかもしれない。糸状菌アカパンカビ(学名: Neurospora crassa)の例に見られるように、遺伝子は減数分裂の段階でDNAがメチル化を受けてサイレンシングされることがある。.

24 関係: 伝令RNAリボザイムトランスポゾンヘテロクロマチンヒストンデオキシリボ核酸アカパンカビウイルスエピジェネティクスクロマチンゲノムゲノム刷り込みタンパク質糸状菌DNAメチル化遺伝子遺伝子工学遺伝子ノックダウン遺伝子組み換え転写MiRNARNAiSiRNA核酸医薬

伝令RNA

伝令RNA(でんれいRNA、メッセンジャーRNA、英語:messenger RNA)は、蛋白質に翻訳され得る塩基配列情報と構造を持ったRNAのことであり、通常mRNAと表記される。DNAに比べてその長さは短い。DNAからコピーした遺伝情報を担っており、その遺伝情報は、特定のアミノ酸に対応するコドンと呼ばれる3塩基配列という形になっている。 mRNAはDNAから写し取られた遺伝情報に従い、タンパク質を合成する(詳しくは翻訳)。翻訳の役目を終えたmRNAは細胞に不要としてすぐに分解され、寿命が短く、分解しやすくするために1本鎖であるともいわれている。 古細菌、真正細菌では転写されたRNAはほぼそのままでmRNAとして機能する。一方真核生物では転写されたmRNA前駆体はいくつかの切断(スプライシング)、修飾といったプロセシングを受けたのちに成熟mRNAになる。 真核生物のmRNAはRNAポリメラーゼIIによって転写されたRNAに由来する。5'末端にはm7Gキャップがあり、3'末端は一般にポリアデニル化される(poly (A)鎖で終了している)。これらの構造やmRNAの塩基配列は翻訳活性やmRNAの分解を制御する機能も持っている。古細菌、真正細菌も3'末端に短いpoly (A)鎖を持つが、5'末端のキャップ構造は持たない。 poly (A)鎖はrRNAやtRNAには存在しないmRNAの特徴であるとされており、このことを利用してmRNAを特異的に精製することができる。また、mRNAを鋳型にしてDNAを逆転写酵素によって合成することができ、これはcDNAと呼ばれる。cDNAは遺伝子が働いていることの非常に信頼性の高い証拠であり、ゲノムプロジェクトによって得られた大量のシークエンスデータの中から遺伝子を探す作業を補助することができる。.

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リボザイム

リボザイム (ribozyme) は、触媒としてはたらくリボ核酸 (RNA) のこと。リボ酵素ともよばれる。トーマス・チェック、シドニー・アルトマンによって発見された(両名はこの功績により、1989年にノーベル化学賞を受賞している)。 以前は、生体反応はすべてタンパク質でできた触媒である酵素が制御していると考えられていた。しかし、一部の反応はRNAが制御していることが見出され、これをRNAと酵素 (Enzyme) に因んでリボザイムと命名した。 リボザイムは、それだけでRNA自身を切断したり、貼り付けたり、挿入したり、移動したりする活性・能力(自己スプライシング機能)を持っている。つまり、RNAが自分で自分を編集することを可能にしている。リボザイムは、RNAの翻訳産物であるタンパク質の多様化に非常に貢献していると考えられている。 リボザイムの発見は、RNAが遺伝情報と反応の両方を扱うことができることを証明し、生命の起源時はRNAが重要な役割を果たしていたとするRNAワールド仮説を生み出すきっかけとなった。またヒト免疫不全ウイルス (HIV) 治療の新たな戦略になる可能性を提供し、幅広く研究が行われている。.

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トランスポゾン

トランスポゾン (transposon) は細胞内においてゲノム上の位置を転移 (transposition) することのできる塩基配列である。動く遺伝子、転移因子 (transposable element) とも呼ばれる。DNA断片が直接転移するDNA型と、転写と逆転写の過程を経るRNA型がある。トランスポゾンという語は狭義には前者のみを指し、後者はレトロポゾン (retroposon) と呼ばれる。レトロポゾンはレトロウイルスの起源である可能性も示唆されている。レトロポゾンのコードする逆転写酵素はテロメアを複製するテロメラーゼと進化的に近い。 転移はゲノムのDNA配列を変化させることで突然変異の原因と成り得、多様性を増幅することで生物の進化を促進してきたと考えられている。トランスポゾンは遺伝子導入のベクターや変異原として有用であり、遺伝学や分子生物学において様々な生物で応用されている。.

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ヘテロクロマチン

ヘテロクロマチン(heterochromatin)はほとんどの場合(ただし常にではない)、細胞周期の間も常に凝縮されたクロマチンの形状、または種類のことをいう。転写されず、濃い色が観察される。セントロメアとテロメア周辺によく見つかり、主に短い配列の繰り返し構造。構造ヘテロクロマチン(Constitutive Heterochromatin)には高頻度から中頻度の繰り返し配列が含まれ、テロメアやセントロメア周辺に存在する。また、条件的ヘテロクロマチン(Facultative Heterochtomarin)は完全な染色体になる能力をもつ。例)バー小体(不活性化されたX染色体)ではほぼ全領域がヘテロクロマチン構造をとる。.

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ヒストン

ヒストン(histone)は、真核生物のクロマチン(染色体)を構成する主要なタンパク質である。.

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デオキシリボ核酸

DNAの立体構造 デオキシリボ核酸(デオキシリボかくさん、deoxyribonucleic acid、DNA)は、核酸の一種。地球上の多くの生物において遺伝情報の継承と発現を担う高分子生体物質である。.

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アカパンカビ

アカパンカビ(学名: )は、子嚢菌門に属する糸状菌の一種。モデル生物としても重要である。.

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ウイルス

ウイルス()は、他の生物の細胞を利用して、自己を複製させることのできる微小な構造体で、タンパク質の殻とその内部に入っている核酸からなる。生命の最小単位である細胞をもたないので、非生物とされることもある。 ヒト免疫不全ウイルスの模式図.

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エピジェネティクス

ピジェネティクス()とは、一般的には「DNA塩基配列の変化を伴わない細胞分裂後も継承される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化を研究する学問領域」である。ただし、歴史的な用法や研究者による定義の違いもあり、その内容は必ずしも一致したものではない。 多くの生命現象に関連し、人工多能性幹細胞(iPS細胞)・胚性幹細胞(ES細胞)が多様な器官となる能力(分化能)、哺乳類クローン作成の成否と異常発生などに影響する要因(リプログラミング)、がんや遺伝子疾患の発生のメカニズム、脳機能などにもかかわっている。.

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クロマチン

DNAが折り畳まれてクロマチンをつくり、分裂期にはさらに染色体へ変換される。 クロマチン(chromatin)とは、真核細胞内に存在するDNAとタンパク質の複合体のことを表す。.

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ゲノム

ノム(Genom、genome, ジーノーム)とは、「遺伝情報の全体・総体」を意味するドイツ語由来の語彙であり、より具体的・限定的な意味・用法としては、現在、大きく分けて以下の2つがある。 古典的遺伝学の立場からは、二倍体生物におけるゲノムは生殖細胞に含まれる染色体もしくは遺伝子全体を指し、このため体細胞には2組のゲノムが存在すると考える。原核生物、細胞内小器官、ウイルス等の一倍体生物においては、DNA(一部のウイルスやウイロイドではRNA)上の全遺伝情報を指す。 分子生物学の立場からは、すべての生物を一元的に扱いたいという考えに基づき、ゲノムはある生物のもつ全ての核酸上の遺伝情報としている。ただし、真核生物の場合は細胞小器官(ミトコンドリア、葉緑体など)が持つゲノムは独立に扱われる(ヒトゲノムにヒトミトコンドリアのゲノムは含まれない)。 ゲノムは、タンパク質をコードするコーディング領域と、それ以外のノンコーディング領域に大別される。 ゲノム解読当初、ノンコーディング領域はその一部が遺伝子発現調節等に関与することが知られていたが、大部分は意味をもたないものと考えられ、ジャンクDNAとも呼ばれていた。現在では遺伝子発現調節のほか、RNA遺伝子など、生体機能に必須の情報がこの領域に多く含まれることが明らかにされている。.

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ゲノム刷り込み

ノム刷り込みまたはゲノムインプリンティング (英語::en:genomic imprinting,稀にgenetic imprinting)は、遺伝子発現の制御の方法の一つである。一般に哺乳類は父親と母親から同じ遺伝子を二つ(性染色体の場合は一つ)受け継ぐが、いくつかの遺伝子については片方の親から受け継いだ遺伝子のみが発現することが知られている。 このように遺伝子が両親のどちらからもらったか覚えていることをゲノム刷り込みという。.

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タンパク質

ミオグロビンの3D構造。αヘリックスをカラー化している。このタンパク質はX線回折によって初めてその構造が解明された。 タンパク質(タンパクしつ、蛋白質、 、 )とは、20種類存在するL-アミノ酸が鎖状に多数連結(重合)してできた高分子化合物であり、生物の重要な構成成分のひとつである生化学辞典第2版、p.810 【タンパク質】。 構成するアミノ酸の数や種類、また結合の順序によって種類が異なり、分子量約4000前後のものから、数千万から億単位になるウイルスタンパク質まで多種類が存在する。連結したアミノ酸の個数が少ない場合にはペプチドと言い、これが直線状に連なったものはポリペプチドと呼ばれる武村(2011)、p.24-33、第一章 たんぱく質の性質、第二節 肉を食べることの意味ことが多いが、名称の使い分けを決める明確なアミノ酸の個数が決まっているわけではないようである。 タンパク質は、炭水化物、脂質とともに三大栄養素と呼ばれ、英語の各々の頭文字を取って「PFC」とも呼ばれる。タンパク質は身体をつくる役割も果たしている『見てわかる!栄養の図解事典』。.

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糸状菌

糸状菌(しじょうきん。英語 filamentous fungi)とは、分類学上の階級(カテゴリー)では無く菌類のうち、菌糸と呼ばれる管状の細胞から構成されているものの総称。.

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DNAメチル化

ピジェネティックな遺伝子制御で重要な役割を果たしている。 DNAメチル化(ディーエヌエイメチルか)とは、DNA中によく見られるCpG アイランドという配列の部分などで炭素原子にメチル基が付加する化学反応。エピジェネティクスに深く関わり、複雑な生物の体を正確に形づくるために必須の仕組みであると考えられている。がんにも関わっている。.

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遺伝子

遺伝子(いでんし)は、ほとんどの生物においてDNAを担体とし、その塩基配列にコードされる遺伝情報である。ただし、RNAウイルスではRNA配列にコードされている。.

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遺伝子工学

遺伝子工学(いでんしこうがく、英:genetic engineering)とは、遺伝子を人工的に操作する技術を指し、特に生物の自然な生育過程では起こらない人為的な型式で行うことを意味している。遺伝子導入や遺伝子組換え(いでんしくみかえ:組換えDNA(くみかえDNA))などの技術で生物に遺伝子操作(いでんしそうさ)を行う事を一般に指す。.

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遺伝子ノックダウン

遺伝子ノックダウン(いでんしノックダウン)とは、特定の遺伝子の転写量を減少させる操作を指すことが多いが、翻訳を阻害する操作についても用いられる。ノックアウトマウスなどの遺伝子そのものを破壊する遺伝子ノックアウトとは異なり、遺伝子の機能を大きく減弱させるものの完全には失わせない。.

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遺伝子組み換え

遺伝子組み換え.

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転写

転写(てんしゃ).

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MiRNA

miRNA (microRNA, マイクロRNA) は、ゲノム上にコードされ、多段階的な生成過程を経て最終的に20から25塩基長の微小RNAとなる機能性核酸である。 この鎖長の短いmiRNAは、機能性のncRNA (non-coding RNA, ノンコーディングRNA, 非コードRNA: タンパク質へ翻訳されないRNAの総称) に分類されており、ほかの遺伝子の発現を調節するという、生命現象において重要な役割を担っている。.

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RNAi

RNAi RNAi(RNA interferenceの略、日本語でRNA干渉ともいう)は、二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つmRNAが分解される現象。RNAi法は、この現象を利用して人工的に二本鎖RNAを導入することにより、任意の遺伝子の発現を抑制する手法 。アンチセンスRNA法やコサプレッションもRNAiの一形態と考えられる。 通常、遺伝子の機能阻害は染色体上の遺伝子を破壊することで行われてきた。しかし、RNAi法はこのような煩雑な操作は必要なく、塩基配列さえ知ることができれば合成したRNAを導入するなどの簡便な手法で遺伝子の機能を調べることができる。ゲノムプロジェクトによって全塩基配列を知ることのできる生物種では、逆遺伝学的解析の速度を上げる大きな要因の一つともなった。一方、完全な機能喪失とはならないこと、非特異的な影響を考慮する必要があるなどの問題もある。 1998年にアンドリュー・ファイアー等は線虫の一種であるモデル生物のCaenorhabditis elegans (C. elegans)を用いて、センス鎖とアンチセンス鎖の混合RNAが、それぞれの単独RNAより大きな阻害効果があることを示した。この効果は、標的mRNAとのモル比などから単純にアンチセンス鎖がmRNAに1:1で張り付いて阻害するのではなく、何らかの増幅過程を含むか、酵素的活性をもつことが予想された。その後、RNase IIIの一種であるDicerによって、長い二本鎖RNAが、siRNA(small interfering RNA)と呼ばれる21-23 ntの短い3'突出型二本鎖RNAに切断されること、siRNAといくつかの蛋白質から成るRNA蛋白質複合体であるRISC複合体が再利用されながら相補的な配列を持つmRNAを分解することがわかってきた。 2001年には哺乳類の細胞でsiRNAを導入することで、それまで問題となってきた二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの反応を回避することができた 。これにより、遺伝子治療応用への期待が高まっている。RNAi機構は酵母からヒトに至るまで多くの生物種で保存されている。その生物学的な意義としてはウイルスなどに対する防御機構として進化してきたという仮説が提唱されている。さらに、染色体再構成などにも関わる可能性が示され、またstRNAなど作用機構の一部を共有するmiRNAが発生過程の遺伝子発現制御を行っていることなどが明らかとなり、小分子RNAが果たす機能に注目が集まるきっかけの一つとなった。また、酵母を用いた研究では、染色体のセントロメアやテロメアのヘテロクロマチン形成にRNAiの機構が関与していることが報告されている。 2006年、アンドリュー・ファイアーとクレイグ・メローはRNAi発見の功績よりノーベル生理学・医学賞を受賞した。.

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SiRNA

siRNAによるRNA干渉。 siRNA(small interfering RNA)とは21-23塩基対から成る低分子二本鎖RNAである。siRNAはRNA干渉(RNAi)と呼ばれる現象に関与しており、伝令RNA(mRNA)の破壊によって配列特異的に遺伝子の発現を抑制する。この現象はウイルス感染などに対する生体防御機構の一環として進化してきたと考えられている。siRNAは線虫や植物における転写後の遺伝子サイレンシング機構(PTGS)として存在することが報告されていたが、その後合成のsiRNAがヒトの細胞においてRNA干渉を引き起こすことが分かり、siRNAを用いたRNA干渉は遺伝子をノックダウンする方法として生物学および医薬分野の基礎研究に応用されていると共に、臨床への応用も期待されている。.

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核酸医薬

核酸医薬(oligonucleotide therapeutics)とは天然型ヌクレオチドまたは化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物であり、遺伝子発現を介さずに直接生体に作用し、化学合成により製造されることを特徴とする。代表的な核酸医薬にはアンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi、アプタマー、デコイなどがあげられる。核酸医薬は化学合成により製造された核酸が遺伝子発現を介さずに直接生体に作用するのに対して、遺伝子治療薬は特定のDNA遺伝子から遺伝子発現させ、何らかの機能をもつ蛋白質を産出させる点が異なる。核酸医薬は高い特異性に加えてmRNAやnon-coding RNAなど従来の医薬品では狙えない細胞内の標的分子を創薬ターゲットにすることが可能であり、一度プラットフォームが完成すれば比較的短時間で規格化しやすいという特徴がある。そのため核酸医薬は低分子医薬、抗体医薬に次ぐ次世代医薬であり癌や遺伝性疾患に対する革新的医薬品としての発展が期待されている。.

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