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インクレチン

索引 インクレチン

インクレチン は、以下に述べるような消化管ホルモンの総称である。 食後には血糖を低下させるホルモンのインスリンが膵臓から分泌されるが、糖を経口投与すると経静脈投与時よりも大きなインスリン作用が現れることが明らかになり、このことがインクレチンの概念の元となっている。その刺激は主に門脈血のブドウ糖であるとされてきたが、消化管由来因子にも分泌刺激を行う能力があるものとされてきた。 「インクレチン」と総称されているホルモンとして、GLP-1やGIPがある。 GLP-1とGIPとはいずれも血糖値依存的に膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進する。しかし、2型糖尿病においてはGIPによるインスリン分泌促進作用は障害されているとの報告がある。。また、GLP-1は膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し、血糖低下に働くが、本作用がGLP-1によるα細胞への直接的な作用なのかどうかは議論が分かれている。さらに、GLP-1は胃の内容物排出速度を遅らせ、満腹感を助長することで食欲を抑制したり、食後の急峻な血糖上昇を抑制したりする作用がある。一方GIPは脂肪細胞にそのGIP受容体が存在し、脂肪細胞への糖の取り込みを促進することで肥満を助長させる。 GLP-1(7-37)とGIPはNH2末端から2位のアラニンが共通しており、DPP-IV(CD26とその可溶性分子)により、GLP-1(7-37)はヒスチジルアラニンと残りのペプチドに、GIPはチロシルアラニンと残りのペプチドに、分解され、それぞれの受容体との親和性が低下する。それらの血中半減期は2分から5分程度とされている。前述のとおり2型糖尿病の治療薬としてはGLP-1がその候補としてターゲティングされ、開発研究が進められた。ひとつの方向性は分解酵素であるDPP-IVを阻害することで血中濃度を保つもの、もう1つの方向性は血中で分解されにくいGLP-1様の化合物を創薬することであった。DPP-IV阻害薬としてはシタグリプチン(sitagliptin)などが開発された。DPP-IV阻害薬はGLP-1とGIP両者の血中半減期を延長させ、両ホルモンに基づく作用が発現する。CD26欠損マウスやDPP-IV欠損ラットでは耐糖能が改善しているという報告がある。GLP-1とGIPの両方の受容体を欠損させたマウス (DIRKO) では、経口血糖負荷試験で耐糖能の低下がみられるが、腹腔内に注射した糖負荷試験では差がみられないという。 血中で分解されにくいGLP-1様の化合物、すなわちGLP-1受容体作動薬としては、アメリカ毒トカゲの唾液の分泌物から血糖降下作用を持つホルモンを発見し(エキセンジン‐4と呼ぶ)、これを人工合成により最初のGLP-1受容体作動薬が開発された。1日2回の皮下注射であるが、DPP-IV阻害薬に比べて高い血糖降下作用と、体重減少効果を有し、欧米では既に市販されている。また、ヒト型のアナログ製剤として、リラグルチドが後に開発された。.

35 関係: 十二指腸協和発酵キリン小野薬品工業三和化学研究所ペプチドノバルティスノボノルディスクメルク・アンド・カンパニーランゲルハンス島リラグルチドブリストル・マイヤーズ スクイブホルモンベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカインスリンイーライリリー・アンド・カンパニーエキセナチドグルカゴングルコースシタグリプチンスルホニルウレアサノフィ第一三共経口血糖降下薬田辺三菱製薬DPP-4血糖値興和興和創薬門脈肥満膵臓GLP-1武田薬品工業日本消化器病学会

十二指腸

十二指腸(じゅうにしちょう、Duodenum)は、胃と小腸をつなぐ消化管である。全体の形はC字状で長さは約25cm。十二指腸の名は、ターヘル・アナトミアを解体新書として和訳刊行された際に、新たに作られた医学用語のひとつである。ラテン語では本来 duodenum digitorum(duodenum「12」+digitorum「指」=「12本の指の幅」)と呼ばれていた。さらにさかのぼるとΔωδεκαδάκτυλο(アルファベット転記:dodekadaktylos(dodeka「12」+daktylos「指」)から来ている。いずれにせよ、この名はこの部分の長さが指の幅の12倍ほどであることに由来する。大部分が後腹膜に固定されており、可動性がない。 なお、小腸の一部とする考え方もあり、その場合は空腸と回腸と違い腸間膜に包まれないので無腸間膜小腸と呼称する場合もある。.

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協和発酵キリン

協和発酵キリン株式会社(きょうわはっこうキリン)は、医療用医薬品事業・バイオケミカル事業等を行う、総合バイオメーカーである。キリンホールディングスの子会社で、キリングループに属する。.

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小野薬品工業

小野薬品工業株式会社(おのやくひんこうぎょう、英文:ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.)は、大阪府大阪市中央区に本社を置く国内日本の大手製薬会社企業である。.

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三和化学研究所

株式会社三和化学研究所(さんわかがくけんきゅうしょ)は、糖尿病・腎疾患の治療薬を中心とした医薬品、診断薬の研究開発と製造販売、また医薬品の受託製造を行う名古屋市の企業。医薬品卸大手のスズケンの子会社である。.

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ペプチド

ペプチド(Peptid、peptide:ペプタイド, ギリシャ語の πεπτος (消化できる)に由来する)は、決まった順番で様々なアミノ酸がつながってできた分子の系統群である。1つのアミノ酸残基と次のそれの間の繋がりはアミド結合またはペプチド結合と呼ばれる。アミド結合は典型的な炭素・窒素単結合よりもいくらか短い、そして部分的に二重結合の性質をもつ。なぜならその炭素原子は酸素原子と二重結合し、窒素は一つの非共有電子対を結合へ利用できるからである。 生体内で産生されるペプチドはリボソームペプチド、非リボソームペプチド、消化ペプチドの3つに大別される。.

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ノバルティス

ノバルティス(Novartis International AG)は、スイス・バーゼルに本拠地を置く、国際的な製薬・バイオテクノロジー企業である。スイス証券取引所、ニューヨーク証券取引所上場企業(、)。チバガイギー社とサンド社という、スイスを拠点とする製薬会社2社の合併によって1996年に設立された。 社名のノバルティスは、「新しい」("Nova")と、「芸術、技術」("Artis")の組み合わせによる造語である。フォーチュン誌の「世界で最も称賛される企業2013」において、3年連続で医薬品企業No.1に選ばれている。 以下ではノバルティスの医薬品事業における日本法人である、ノバルティスファーマ株式会社(Novartis Pharma K.K.)についても併せて記述する。.

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ノボノルディスク

ノボノルディスク(Novo Nordisk A/S)は、デンマーク・コペンハーゲン北西のBagsværdに本社を置くグローバル製薬企業である。糖尿病領域、成長ホルモン領域、血友病領域において製品とサービスを提供している。コペンハーゲン証券取引所、ニューヨーク証券取引所上場企業(、)。 本稿では、ノボノルディスクの医薬品事業の日本法人であるノボノルディスクファーマ株式会社(Novo Nordisk Pharma Ltd.)についても述べる。.

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メルク・アンド・カンパニー

メルク・アンド・カンパニー()は、アメリカ合衆国ニュージャージー州に本社を置く、世界的な製薬会社である。 ドイツの化学・医薬メーカー、メルク(Merck KGaA)のアメリカ事業、及び資産が第一次世界大戦中に接収され、同国において独立したのが始まりである。そのため、このドイツのメルクと区別して、米国メルクと呼ばれることもある。 また、メルク・アンド・カンパニーは北米においてのみメルク (Merck)を名乗り、日本を含むその他の地域ではMSD (Merck Sharp and Dohme) の名でビジネスを行っている。一方、世界的に「メルク」の名称を用いているドイツのメルク(Merck KGaA)は、北米においてのみEMD (Emanuel Merck, Darmstadt)の名でビジネスを行う。 本項ではその日本法人、MSD株式会社 (MSD K.K.) についても併せて記述する。.

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ランゲルハンス島

ランゲルハンス島(ランゲルハンスとう、islets of Langerhans)は、膵臓の内部に島の形状で散在する内分泌を営む細胞群である。膵島(すいとう、Pancreatic islets、insulae pancreaticae)とも呼ばれる。ドイツの病理学者のパウル・ランゲルハンスによって発見された。.

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リラグルチド

リラグルチド(Liraglutide)は2型糖尿病治療用の長期作用型ヒトGLP-1アナログ製剤の1つである。血糖値の高い場合にのみインスリン分泌効果等を発揮し、臨床的に有意な血糖降下作用を示す。ただし、インスリンの代替薬としては使用できない。 米国では、過体重関連疾患を1つ以上有する肥満症の治療薬としても承認されている。開発コードNN9924。.

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ブリストル・マイヤーズ スクイブ

ブリストル・マイヤーズ スクイブ(Bristol-Myers Squibb、略称:BMS、NYSE:)は、ブリストル・マイヤーズ社 (Bristol-Myers Company) とスクイブ社 (Squibb Corporation) が合併して1989年に設立されたアメリカの医薬品会社である。抗生剤・抗腫瘍薬・HIV治療薬に有力な製品群を持っており、一般には「バファリン」(解熱鎮痛剤)シリーズが広く知られている。.

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ホルモン

ホルモン(Hormon、hormone)は、狭義には生体の外部や内部に起こった情報に対応し、体内において特定の器官で合成・分泌され、血液など体液を通して体内を循環し、別の決まった細胞でその効果を発揮する生理活性物質を指す生化学辞典第2版、p.1285 【ホルモン】。ホルモンが伝える情報は生体中の機能を発現させ、恒常性を維持するなど、生物の正常な状態を支え、都合よい状態にする生化学辞典第2版、p.1285 【ホルモン作用】重要な役割を果たす。ただし、ホルモンの作用については未だわかっていない事が多い。.

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ベーリンガーインゲルハイム

ベーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingelheim GmbH)は、ドイツに本拠を置く製薬会社。株式を公開しない製薬会社としては世界最大である。.

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アストラゼネカ

アストラゼネカ(AstraZeneca plc)は、イギリス・ケンブリッジに本社を置く製薬企業である。ロンドン証券取引所、ストックホルム証券取引所、ニューヨーク証券取引所上場企業(、、)。 1999年にイギリスの大手化学会社ICIから医薬品部門が分離したゼネカと、スウェーデンに本拠を置き北欧最大の医薬品メーカーであったアストラが合併して誕生した。抗がん剤であり、上皮細胞成長因子阻害薬の「イレッサ」(一般名:ゲフィチニブ)の承認を世界に先駆けて日本で獲得したが、副作用などが問題となった。第4回ゲフィチニブ検討会にて、ガイドラインの周知を図ることでイレッサを使い続けることを決定した。 日本には現地法人として、大阪市北区大深町のグランフロント大阪内に、アストラゼネカ株式会社(AstraZeneca K.K.)本社を置く。また東京都千代田区丸の内の丸の内トラストタワー本館内に東京支社を置いている。ゼネカは旧ICI時代に住友化学(当時は住友化学工業)と合弁でアイ・シー・アイファーマを設立したことがあり、一方のアストラは旧藤沢薬品工業(現・アステラス製薬)と合弁で藤沢アストラを設立したことがあった(いずれも当社の前身にあたる)。.

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インスリン

インスリンの分子構造 インスリン(インシュリン、insulin)は、膵臓に存在するランゲルハンス島(膵島)のβ細胞から分泌されるペプチドホルモンの一種。名前はラテン語の insula (島)に由来する。21アミノ酸残基のA鎖と、30アミノ酸残基のB鎖が2つのジスルフィド結合を介してつながったもの。C-ペプチドは、インスリン生成の際、プロインスリンから切り放された部分を指す。 生理作用としては、主として血糖を抑制する作用を有する。インスリンは脂肪組織や骨格筋を中心に存在するグルコーストランスポーターの一種であるGLUT4に作用し、そこから血中のグルコースを取り込ませることによって血糖値を下げる重要な役割を持つ。また骨格筋におけるアミノ酸、カリウムの取り込み促進とタンパク質合成の促進、肝臓における糖新生の抑制、グリコーゲンの合成促進・分解抑制、脂肪組織における糖の取り込みと利用促進、脂肪の合成促進・分解抑制などの作用により血糖を抑制し、グリコーゲンや脂肪などの各種貯蔵物質の新生を促進する。腎尿細管におけるNa再吸収促進作用もある。炭水化物を摂取すると小腸でグルコースに分解され、大量のグルコースが体内に吸収される。体内でのグルコースは、エネルギー源として重要である反面、高濃度のグルコースはそのアルデヒド基の反応性の高さのため生体内のタンパク質と反応して糖化反応を起こし、生体に有害な作用(糖尿病性神経障害・糖尿病性網膜症・糖尿病性腎症の微小血管障害)をもたらすため、インスリンの分泌によりその濃度(血糖)が常に一定範囲に保たれている。 インスリンは血糖値の恒常性維持に重要なホルモンである。血糖値を低下させるため、糖尿病の治療にも用いられている。逆にインスリンの分泌は血糖値の上昇に依存する。 従前は「インシュリン」という表記が医学や生物学などの専門分野でも正式なものとして採用されていたが、2006年現在はこれらの専門分野においては「インスリン」という表記が用いられている。一般にはインスリンとインシュリンの両方の表記がともに頻用されている。.

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イーライリリー・アンド・カンパニー

イーライリリー・アンド・カンパニー(Eli Lilly and Company、NYSE:)は、米国の国際的な製薬会社で、売上高で現在世界9位である。本社は、インディアナ州インディアナポリス市にある。 社名は、創業者であるイーライ・リリーに由来している。.

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エキセナチド

ナチド(Exenatide)はアメリカドクトカゲの下顎から分泌される毒液(Exendin-4)であり、ヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)と同様の作用を持つ。 すなわち、膵臓のランゲルハンス島β細胞からの血糖依存的インスリン分泌促進、同α細胞からのグルカゴン分泌抑制、胃からの内容物排出速度の低下である。 1日2回の皮下注射が必要な製剤(バイエッタ)と、週1回の皮下注射を必要とする製剤(ビデュリオン)の2種類がある。.

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グルカゴン

ルカゴンの構造 グルカゴン (glucagon) は29アミノ酸残基からなるペプチドホルモンで、炭水化物の代謝に重要な機能を持つ。分子量3,485。インスリンとともに血糖値を一定に保つ作用をするホルモンであり、インスリンとは反対に血糖値が下がって糖を必要とするようになったときに肝細胞に作用してグリコーゲンの分解を促進する。Kimball と Murlin によって膵臓の抽出物から1923年に発見された。グルカゴンは主に膵臓のランゲルハンス島のA細胞(α細胞)で生合成、分泌される。膵臓のほかにも消化管から分泌される。膵外グルカゴンは腸管グルカゴンとも呼ばれる。なかでも胃底部に最も多く分布する。発見者は小野一幸。.

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グルコース

ルコース(glucose)は、分子式 C6H12O6を持つ単純な糖である。とも呼ばれる。グルコースは血糖として動物の血液中を循環している。糖は植物などに含まれる葉緑体において、太陽光からのエネルギーを使って水と二酸化炭素から光合成によって作られる。グルコースはのための最も重要なエネルギー源である。植物ではデンプン、動物ではグリコーゲンのようなポリマーとして貯蔵される。 グルコースは6個の炭素原子を含み、単糖の下位区分であるヘキソースに分類される。D-グルコースは16種類の立体異性体の一つである。D型異性体であるD-グルコースは、デキストロース(dextrose)とも呼ばれ、天然に広く存在するが、L-型異性体であるL-グルコースはそうではない。グルコースは乳糖や甘蔗糖、麦芽糖、セルロース、グリコーゲンなどといった炭水化物の加水分解によって得ることができる。グルコースは通常コーンスターチから商業的に製造されている。 グルコースは世界保健機関必須医薬品モデル・リストに入っている。Glucoseという名称は、甘いを意味するギリシア語γλυκός (glukós) 由来のフランス語から来ている。接尾辞の "-ose" は炭水化物を示す化学分類辞である。.

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シタグリプチン

タグリプチンリン酸塩水和物(シタグリプチンリンさんえんすいわぶつ、Sitagliptin Phosphate Hydrate)は、DPP-4 (Dipepeptidyl peptidase-4) 阻害薬に分類される経口血糖降下薬である。DPP-4はインクレチンの分解に関係する酵素であり、これを阻害することで、高血糖時のインスリン分泌を高めて血糖値を低下させると考えられている。GLP-1アナログ製剤であるリラグルチドと同じくインクレチン関連薬の1つであり、SU剤に代表される経口血糖降下薬に比べて低血糖のリスクが少ないとされる。上気道感染症・尿路感染症の副作用が3%に見られたが、膵疲弊の軽減の結果かHOMA-βやプロインスリン/インスリン比を改善した。頻度の高い副作用としては低血糖・下痢などが知られている。.

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スルホニルウレア

ルホニルウレア は、パラフェニル基、スルホニル基、ウレア結合からなるスルホニルウレア構造(S‐フェニルスルホニルウレア構造)を持つ化合物の総称である。スルホニル尿素、SU剤、SU薬。 除草剤や、経口血糖降下薬に使われる。.

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サノフィ

ノフィ(Sanofi S.A.)は、フランス・パリを本拠とする製薬・バイオテクノロジー企業である。医薬品(処方箋医薬品)販売では世界有数の規模を持つ。ユーロネクスト・パリ、フランクフルト証券取引所、ロンドン証券取引所、ニューヨーク証券取引所に株式を上場しており(、、、)、ユーロネクスト・パリではCAC 40の採用銘柄となっている。 ワクチン事業部門として、サノフィパスツール(Sanofi Pasteur.

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第一三共

一三共株式会社(だいいちさんきょう)は、東京都中央区日本橋本町に本社を置く、日本の製薬会社である。.

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経口血糖降下薬

経口血糖降下薬()は、2型糖尿病において血糖値を正常化させる目的で処方される薬物の総称である。慢性合併症のリスクを軽減させることを目的としている。 比較的古くから用いられてきたスルフォニル尿素薬のようなインスリン分泌促進薬や、α-グルコシダーゼ阻害剤のようなブドウ糖吸収阻害薬、ビグアナイド系やチアゾリジン系のブドウ糖吸収阻害薬、インクレチンを増強するDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬、またSGLT2阻害薬がある。 1998年に、イギリスで UKPDS という大規模比較試験が行われて以来、糖尿病慢性合併症予防目的にてこれらの薬は用いられている。特にインスリン分泌が残存している2型糖尿病のインスリン非依存状態において有効である。2型であっても、重篤な感染症の様にインスリン需要の多いとき、清涼飲料水ケトアシドーシス(ペットボトル症候群)の様に分泌を上回るブドウ糖摂取があるとき、周術期や妊娠などはインスリン治療が必要である。.

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田辺三菱製薬

辺三菱製薬株式会社(たなべみつびしせいやく、英文:Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)は、日本国内の大手製薬会社企業である。本社を大阪府大阪市中央区道修町三丁目2番10号に置く。三菱ケミカルホールディングスグループ傘下で、三菱グループ(三菱金曜会及び三菱広報委員会)と三和グループ(三水会及びみどり会)に所属。.

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DPP-4

DPP-4(Dipeptidyl Peptidase-4、EC3.4.14.5)とは腸管ホルモンであるインクレチンの不活化を行う酵素(セリンプロテアーゼ)であり、細胞膜上をはじめ可溶性タンパク質として血液中にも存在している。インクレチンは食後の血糖値上昇に伴い腸上皮細胞から分泌され、中でもK細胞から分泌されるGIPとL細胞から分泌されるGLP-1が注目されている。これらは膵臓β細胞表面の受容体に結合してインスリン分泌促進およびグルカゴンの分泌抑制により血糖値降下作用を示す。DPP-4はT細胞などの免疫系細胞表面にもCD26として発現して分化マーカーとされている。アデノシンデアミナーゼ(ADA)と結合して細胞内情報伝達を調節する働きも有しているため、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADABP)とも呼ばれる。.

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血糖値

血糖値(けっとうち、blood sugar concentration / blood glucose level)とは、血液内のグルコース(ブドウ糖)の濃度である。健常なヒトの場合、空腹時血糖値はおおよそ80-100mg/dL程度であり、食後は若干高い値を示す。 ヒトの血糖値は、血糖値を下げるインスリン、血糖値をあげるグルカゴン、アドレナリン、コルチゾール、成長ホルモンといったホルモンにより、非常に狭い範囲の正常値に保たれている。体内におけるグルコースはエネルギー源として重要である反面、高濃度のグルコースは糖化反応を引き起こし微小血管に障害を与え生体に有害であるため、インスリンなどによりその濃度(血糖)が常に一定範囲に保たれている。.

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興和

興和株式会社(こうわ、英称:Kowa Company, Limited)とは、日本の企業である。本社は愛知県名古屋市に所在する。.

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興和創薬

興和創薬株式会社(こうわそうやく、)は、東京都中央区に本社を置く医療用医薬品販売(MR)会社である。.

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門脈

脈 (もんみゃく、、)とは、解剖学の概念で、二つの毛細血管網にはさまれた血管を指す。一般には、消化管を流れた血液が集まって肝臓へと注ぎ込む部分の血管、肝門脈を指すことが多い。.

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肥満

肥満(ひまん、obesity)とは、一般的に、正常な状態に比べて体重が多い状況、あるいは体脂肪が過剰に蓄積した状況を言う。体重や体脂肪の増加に伴った症状の有無は問わない。体質性のものと症候性のものに分類できるが、後者を特に肥満症と呼ぶこともある。対義語は、羸痩(るいそう)である。主にヒトを含めた哺乳類で使われることが多い。以下ではヒトにおける肥満について論じる。ヒト以外の肥満については、などを参照のこと。中年太り(ちゅうねんぶとり)は肥満の一種。.

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膵臓

膵臓(すいぞう、pancreas)は、脊椎動物の器官のひとつで、膵液と呼ばれる消化酵素を含む液体を分泌し、それを消化管に送り込む外分泌腺である。 また、魚類以外の脊椎動物の膵臓の中には、ランゲルハンス島(らんげるはんすとう)と呼ばれる球状の小さな細胞の集塊が無数に散らばっている。ランゲルハンス島は、1個1個が微小な臓器と考えられ、インスリン、グルカゴンなどのホルモンを血液中に分泌する内分泌腺である。なお、魚類のランゲルハンス島は膵臓ではなく肝臓近辺に散在する。 したがって膵臓全体として見ると、両生類以上の脊椎動物の膵臓は、2つの機能を持つといえる。.

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GLP-1

GLP-1とは、グルカゴン様ペプチド-1 (Glucagon-like peptide-1) の略。1983年に同定された消化管ホルモンで、消化管に入った炭水化物を認識して消化管粘膜上皮から分泌される。また、レプチン受容体を発現する孤束核ニューロンもGLPを産生することが知られており、このニューロンは脳内における唯一のGLP-1産生ニューロンとされる。.

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武田薬品工業

武田薬品工業株式会社(たけだやくひんこうぎょう、英文:Takeda Pharmaceutical Company Limited.)は、日本の製薬会社である。タケダ、Takeda、武田薬品とも略称される。TOPIX Core30の構成銘柄の一つ。.

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日本消化器病学会

一般財団法人日本消化器病学会(にほんしょうかきびょうがっかい、英語名 The Japanese Society of Gastroenterology)は、1898年消化器病学の向上発展をはかるため胃腸病研究会として長與稱吉が創立、1964年日本消化器病学会と改称した学会。会員数30,952名(2009年12月末日現在)。 事務局を東京都中央区銀座8-9-13K-18ビルに置いている。.

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